Atrofi otot tulang belakang (SMA) adalah kondisi genetik langka yang mengganggu kemampuan seseorang untuk mengontrol gerakan ototnya. Sebagian besar jenis SMA didiagnosis pada bayi, tetapi kondisinya terkadang dimulai pada masa dewasa.
Saat ini tidak ada obat untuk SMA, tetapi Food and Drug Administration (FDA) baru-baru ini menyetujui beberapa perawatan baru untuk SMA tipe 1 dan tipe 2, termasuk terapi gen inovatif, dengan lebih banyak perawatan potensial yang akan segera hadir.
Jenis SMA
Mutasi pada gen SMN1 menyebabkan SMA. Jumlah salinan gen lain, yang dikenal sebagai SMN2, memengaruhi tingkat keparahan kondisi. SMN1 dan SMN2 memberikan instruksi untuk membuat protein yang disebut survival motor neuron (SMN).
SMN diperlukan untuk menjaga neuron motorik, sel yang mengirimkan sinyal dari otak dan sumsum tulang belakang, memberi tahu otot untuk berkontraksi dan memungkinkan tubuh untuk bergerak.
Gejala SMA meliputi:
- lengan dan kaki yang lemah
- ketidakmampuan untuk berdiri atau duduk tanpa dukungan
- masalah pernapasan
Bergantung pada jumlah salinan SMN2 yang dimiliki seseorang, ada beberapa jenis SMA.
SMA tipe 1
Orang dengan SMA tipe 1 biasanya hanya memiliki dua gen SMN2.
SMA tipe 1 adalah bentuk SMA yang paling umum dan paling parah. Gejala SMA tipe 1, juga dikenal sebagai penyakit Werdnig-Hoffman, cenderung dimulai pada 6 bulan pertama setelah lahir.
Angka harapan hidup anak dengan SMA jenis ini dulu sekitar 2 tahun. Namun, pandangan membaik karena perawatan yang lebih baru. Sekarang, anak-anak yang didiagnosis dengan SMA jenis ini dapat bertahan hidup selama beberapa tahun.
Tipe 2 SMA
Orang dengan tipe 2, atau menengah, SMA biasanya memiliki tiga atau lebih gen SMN2. Gejala SMA tipe 2 biasanya dimulai saat bayi berusia antara 7 dan 18 bulan.
Jenis yang kurang umum
SMA tipe 3, juga disebut SMA onset lambat, atau penyakit Kugelberg-Welander, adalah bentuk SMA yang tidak terlalu parah. Gejala biasanya dimulai setelah usia 18 bulan.
Gejala SMA tipe 4, atau onset dewasa, biasanya dimulai pada awal masa dewasa, paling sering setelah usia 35 tahun.
Ada juga bentuk SMA lain yang lebih jarang yang disebabkan oleh mutasi pada gen lain.
Penelitian dan uji klinis
Penelitian untuk pengobatan baru untuk SMA sedang berlangsung.
Banyak peneliti percaya bahwa diperlukan kombinasi perawatan untuk memberikan manfaat maksimal.
Saat ini, berbagai mekanisme berbeda sedang diselidiki. Ini termasuk:
Mengoreksi gen SMN1
Perusahaan farmasi Novartis memproduksi onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), obat intravena yang ditujukan untuk mengobati SMA pada anak di bawah usia 2 tahun.
Perusahaan sedang mempelajari obat serupa yang akan dikirim secara intratekal (disuntikkan ke dalam cairan yang mengelilingi sumsum tulang belakang). Metode pengiriman ini dapat membuat pilihan pengobatan ini tersedia untuk pasien SMA yang lebih tua.
Para peneliti juga mempelajari penggunaan teknologi pengeditan DNA baru yang disebut CRISPR / Cpf1 untuk mengubah gen SMN2 menjadi gen mirip SMN1. Penelitian ini masih dalam tahap awal, tetapi berpotensi menghasilkan penyembuhan jika terbukti efektif sebagai pengobatan pada manusia.
Memodifikasi gen SMN2
Novartis juga mengerjakan obat yang disebut branaplam (LMI070), yang bertujuan untuk meningkatkan jumlah protein SMN fungsional yang dihasilkan oleh gen SMN2. Agen tersebut sekarang sedang dipelajari dalam uji coba fase I dan fase II kecil pada bayi dengan SMA Tipe 1.
Shift Pharmaceuticals sedang mengembangkan obat yang disebut E1v1.11, yang bertujuan untuk mengobati semua jenis SMA dengan menggunakan genom seseorang untuk meningkatkan produksi protein SMN.
E1v1.11 adalah antisense oligonucleotide (ASO) yang saat ini sedang dalam pengujian hewan.
Menargetkan fungsi otot
Sitokinetik dan Astellas Pharma sedang mengembangkan reldesemtiv, sebuah penggerak troponin otot rangka cepat (FSTA) yang dianggap dapat meningkatkan kemampuan otot rangka untuk berkontraksi.
Agen tersebut telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk mereka dengan SMA tipe 2, tipe 3, dan tipe 4 dalam uji klinis fase II.
Apitegromab, yang dikembangkan oleh Scholar Rock, meningkatkan pertumbuhan otot dengan menghambat aktivasi penghambat pertumbuhan otot yang dikenal sebagai myostatin.
Obat ini bertujuan untuk meningkatkan fungsi motorik pada penderita SMA. Uji coba pembuktian konsep fase II sedang berlangsung pada orang-orang dengan SMA tipe 2 dan 3. Analisis sementara dari uji coba tersebut telah menunjukkan manfaat potensial, dengan lebih banyak data diharapkan akan dirilis tahun ini.
Biogen, produsen nusinersen (Spinraza), juga mengembangkan BIIB110 (ActRIIA / B ligand trap). Agen ini menghambat myostatin dan faktor terkait yang dikenal sebagai aktivin. Saat ini sedang dalam pengembangan fase I.
Penting untuk diperhatikan bahwa menargetkan otot tidak memperbaiki masalah genetik yang mendasari yang menyebabkan SMA. Oleh karena itu, obat yang meningkatkan fungsi otot lebih mungkin digunakan dalam kombinasi dengan terapi lain yang bekerja pada gen SMN.
Melindungi neuron motorik
Neuron motorik adalah sel saraf yang memburuk pada orang dengan SMA. Para peneliti sedang mencari terapi baru yang mencegah neuron motorik menjadi tidak berfungsi.
Jenis terapi ini, jika berhasil, kemungkinan besar akan digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengatasi masalah genetik yang mendasari pada SMA.
Pilihan pengobatan saat ini
Tiga obat telah disetujui untuk SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza disetujui FDA pada 2016 untuk mengobati semua bentuk SMA pada anak-anak dan orang dewasa.
Ini adalah oligonukleotida antisense yang bekerja dengan meningkatkan produksi protein SMN lengkap dan diberikan secara intratekal (disuntikkan ke dalam cairan yang mengelilingi sumsum tulang belakang) sebagai pengobatan satu kali.
Spinraza terbukti bermanfaat pada sekitar 40 persen pasien SMA dengan onset infantil Tipe 1 yang menerimanya.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, disetujui pada 2019, adalah terapi gen yang disetujui untuk hanya merawat anak di bawah usia 2 tahun dengan SMA. Dengan agen ini, vektor virus mengirimkan gen SMN manusia yang berfungsi ke neuron motorik.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi disetujui FDA pada tahun 2020 untuk mengobati SMA pada pasien usia 2 bulan ke atas. Ini adalah pengubah penyambungan molekul kecil SMN2 yang dikelola secara lisan.
Perawatan lainnya
Beberapa terapi lain dapat membantu mengatasi kelemahan otot dan meningkatkan kemandirian bagi penderita SMA, termasuk:
- terapi fisik
- pekerjaan yang berhubungan dengan terapi
- rehabilitasi
- alat bantu seperti kawat gigi, ortotik, dan kursi roda
Pandangan
Pengaturan waktu sangat penting dalam perawatan SMA. Penelitian telah menunjukkan bahwa banyak pengobatan baru bekerja paling baik sebelum anak-anak mulai menunjukkan gejala, atau sesegera mungkin setelah diagnosis, dibandingkan dengan mereka yang menunggu untuk memulai pengobatan.
Perawatan baru yang disetujui dalam beberapa tahun terakhir telah menawarkan perbaikan fungsi motorik pada orang dengan SMA dan umur yang lebih panjang bagi mereka dengan bentuk SMA yang paling parah.
Meskipun saat ini tidak ada obat untuk SMA, penelitian penting sedang berlangsung. Ketika para peneliti mempelajari lebih lanjut tentang pengeditan gen dan pendekatan lain untuk mengobati penyebab genetik yang mendasari SMA, skenarionya kemungkinan akan berubah dengan cepat.
