Denise Faustman, MD, PhD, dikenal di banyak kalangan sebagai salah satu tokoh paling kontroversial dalam penelitian penyembuhan diabetes tipe 1 (T1D). Dia mengumpulkan jutaan dolar dan gelombang harapan dengan karyanya, tetapi juga secara efektif dijauhi oleh komunitas riset. Namun dia terus maju dengan pendekatan inovatif berbasis vaksin untuk penyembuhan, tidak pernah membiarkan penentang menghalangi dia.
Ini ceritanya.
Dimotivasi sebagai seorang anak
Lahir di Royal Oak, Michigan, Dr. Faustman sekarang memimpin Laboratorium Imunobiologi di Rumah Sakit Umum Massachusetts (MGH) dan Sekolah Kedokteran Harvard di Boston.
Sebagai seorang anak, Faustman ingat betapa dia tidak menyukai gaya bicara dan pendekatan dokter spesialis anak secara umum.
“Dia sangat parah dan tidak banyak bicara,” kata Faustman. "Saya pikir saya bisa melakukan pekerjaan yang lebih baik daripada orang ini."
Maka dia bertekad untuk menjadi seorang dokter, melakukan banyak penelitian selama sekolah menengah dan perguruan tinggi.Selama satu dekade setelah kuliah, Faustman memperoleh gelar MD, PhD, dan pascadoktoralnya, yang selalu didorong oleh hasrat untuk penelitian.
Dia bekerja sebagai dokter langsung di sebuah klinik diabetes selama beberapa tahun, tetapi mengatakan kepada DiabetesMine bahwa dia merasa pekerjaan itu dipenuhi dengan memberi kabar buruk kepada pasien, diikuti dengan ceramah "Debbie Downer" tentang gula darah, kolesterol, komplikasi, dll. Akhirnya, dia menemukan jalan kembali ke penelitian.
“Saya suka mengajukan pertanyaan, jadi saya pikir mungkin akademisi adalah cara yang baik untuk melakukannya,” jelas Faustman, yang mulai bekerja di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis dengan Dr. Paul Eston Lacy yang legendaris, yang dikenal sebagai perintis sel pulau kecil transplantasi sebagai pengobatan potensial untuk diabetes.
Berenda juga salah satu yang pertama dalam penelitian diabetes untuk mengidentifikasi dan mengisolasi sel-sel yang mensekresi insulin dari pankreas tikus.
Pekerjaan transplantasi awal
“Pekerjaan saya dengan Lacy difokuskan untuk membuat sel pulau 'tidak terlihat', memajukan pekerjaan ke manusia sehingga kami tidak perlu memberikan obat penekan kekebalan setelah transplantasi,” jelas Faustman.
Pada saat Faustman meninggalkan Washington University, mereka telah melakukan transplantasi sel pulau pertama pada tahun 1989 dengan harapan kesembuhan untuk T1D sudah dekat. Penelitian ini juga merupakan kontributor penting bagi pembentukan organisasi JDRF yang berfokus pada T1D.
“Itu adalah satu-satunya tempat di dunia yang telah mengisolasi sel pulau kecil,” kata Faustman. “MGH dan Harvard merekrut saya - mereka menempatkan saya di laboratorium untuk memulai isolasi dan transplantasi sel pulau.”
Pekerjaan transplantasi sel pulau kecil Faustman difokuskan pada penempatan pulau pada pasien T1D yang juga menjalani transplantasi ginjal.
"Kami membayangkan jika mereka sudah mengonsumsi obat-obatan yang menjijikkan - obat penekan kekebalan - untuk transplantasi ginjal, itu adalah kesempatan yang baik untuk transplantasi sel pulau."
Dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan, Faustman dan timnya di Harvard akan menemukan bahwa sel-sel pulau itu mati sementara ginjalnya masih berfungsi dengan baik.
“Kami mungkin melakukan 8 hingga 12 transplantasi sebelum kami mendapatkan jawaban yang sangat buruk,” kenang Faustman.
Saat ini, mengingat apa yang kita ketahui tentang serangan berkelanjutan sistem kekebalan terhadap sel pankreas, hasil ini tidak mengejutkan. Namun, pada saat itu - akhir 80-an dan awal 90-an - peneliti diabetes beroperasi dengan asumsi bahwa sistem kekebalan menyerang hanya sekali, pada saat didiagnosis.
Melawan komunitas
“Setelah melihat begitu banyak transplantasi yang gagal, saya berkata, 'Hei, tunggu sebentar. Jelas ada masalah autoimun yang masih terjadi di sini, "kenang Faustman. “Itu adalah pengalaman pertama saya melawan komunitas. Mereka hanya berasumsi bahwa autoimunitasnya telah hilang, tetapi ada beberapa kami yang angkat tangan dan menunjukkan bahwa autoimunitas masih menjadi masalah besar dan kami tidak terlalu populer. ”
Benar saja, selama dekade berikutnya, gagasan bahwa autoimunitas berlanjut pada orang dengan T1D diterima secara luas.
“Ketika kami mulai mengatakan bahwa sel pulau kecil bukanlah obat untuk diabetes, saat itulah saya seharusnya mempelajari seluruh 'tutup mulut' jika Anda akan melawan kemana uang pergi.”
Faustman memulai pendekatan tidak konvensionalnya yang berfokus pada vaksin Bacillus Calmette Guerin (BCG) generik, karena induksi Tumor Necrosis Factor (TNF) dan sel T-regulator yang diketahui, yang memiliki kemampuan untuk membunuh sel-T jahat yang menyebabkan T1D.
Hasil awalnya pada tikus lab menciptakan banyak kegembiraan, tetapi karena peneliti lain tidak dapat mereproduksi hasilnya, skeptisisme di antara komunitas ilmiah mulai menyebar. JDRF, penyandang dana utama penelitian penyembuhan, menolak untuk mendukungnya.
Namun demikian, dia memulai uji klinis intervensi kekebalan pertama pada orang dengan diabetes jangka panjang, bukan hanya pada orang dengan diabetes yang baru muncul.
Pada tahun 2018, dalam langkah yang belum pernah terjadi sebelumnya, JDRF dan American Diabetes Association (ADA) mengeluarkan pernyataan bersama yang memperingatkan masyarakat untuk tidak terlalu bersemangat dengan penelitiannya. Mereka mencatat bahwa studinya adalah ukuran sampel yang sangat kecil dan "temuannya memunculkan pertanyaan yang menggugah pikiran, tetapi bukan jawaban pasti" yang diperlukan sebelum karyanya dapat secara luas disebut-sebut sebagai kesuksesan.
Terobosan atau tidak?
Tetapi Faustman mengatakan jika Anda melihat banyak penemuan yang dia dan rekan-rekannya buat selama bertahun-tahun, mereka sering kali disangkal pada saat itu dan kemudian diterima 10 tahun kemudian ketika para peneliti lain mengejar ketertinggalan.
Dia memberikan daftar contoh dogma ilmiah awal yang ditantang Faustman dan rekan-rekannya - yang kemudian ternyata benar:
- Mengidentifikasi sistem kekebalan masih menyerang sel beta penghasil insulin lama setelah diagnosis awal
- Mengidentifikasi hasil T1D sebagian besar dari perubahan pada sel CD8 yang “salah berpendidikan”, selain peran sel CD4 yang diterima dengan baik
- Memastikan hormon TNF dapat membunuh sel CD8 yang "jahat" dan menginduksi sel-T regulatori yang membantu
- Mengidentifikasi kebanyakan orang dengan T1D terus mengeluarkan berbagai jumlah insulin dan C-peptida selama beberapa dekade setelah diagnosis awal
- Mengidentifikasi sel pulau memiliki penanda HLA kelas-1 yang melacak perkembangan sel T yang buruk dan penemuan "cacat intraseluler hilir dalam jalur yang sensitif TNF".
- Menampilkan TNF yang diinduksi BCG, yang membalikkan T1D tahap akhir pada tikus
“Kami selalu mencoba melakukan hal-hal inovatif,” kata Faustman, yang terus maju meskipun kurangnya dukungan yang lebih luas dari komunitas riset T1D.
“Hampir setiap terobosan besar dalam sejarah kedokteran dimulai sebagai kontroversi. Saya tidak peduli apa yang orang katakan selama itu jujur, "tambah Faustman. “Seperti yang dikatakan Daniel Moynihan, 'Setiap orang berhak atas pendapatnya sendiri, tetapi bukan fakta mereka sendiri.'”
Pengacara dan penulis diabetes James Hirsch menyimpulkan kontroversi Faustman sebagai berikut: “Dalam dunia sains yang tenang, dia adalah pemikir yang tidak konvensional, dia melakukan eksperimen yang tidak dilakukan orang lain, dan dia mengabdikan hidupnya untuk tujuan tersebut. Dia juga mengacak-acak bulu karena dia mempromosikan karyanya dan menarik publisitas. Flamboyan tidak dikagumi dalam sains, dan beberapa serangan terhadapnya bersifat pribadi dan tidak adil. Namun masalahnya yang lebih besar, dan alasan JDRF menolak permintaannya selama bertahun-tahun, berpusat pada reproduktifitas penelitiannya dan kesesuaian keseluruhan karyanya. ”
Mendanai pekerjaannya: Hubungan yang tidak terduga
Setelah miliarder Lee Iacocca kehilangan istrinya, Mary McCleary, karena komplikasi T1D, dia bertekad untuk menginvestasikan sebagian kekayaannya untuk menemukan obat untuk penyakit tersebut dan memulai Iacocca Family Foundation.
Dikenal terutama untuk pengembangan Ford Mustang, Iacocca adalah seorang eksekutif mobil yang sukses di Ford Motors dan juga dikreditkan untuk menghidupkan kembali Chrysler Corporation di tahun 80-an.
“Suatu hari, saya sedang di kantor dan orang ini muncul,” kenang Faustman. Itu adalah George Cahill, seorang peneliti diabetes terkenal, kepemimpinan senior di Joslin Diabetes Center di Boston, dan mantan presiden Institut Medis Howard Hughes.
“Dia berkata,‘ Saya sangat tertarik dengan pekerjaan Anda dan saya menyukai kenyataan bahwa Anda tertarik pada imunologi manusia, ”kenang Faustman. “Dia mengatakan dia telah dipilih [oleh Iacocca] untuk menemukan orang muda melakukan hal-hal inovatif.”
Hasilnya adalah program hibah kecil yang berfokus pada limfosit diabetes - dan Iacocca Family Foundation telah berkontribusi secara finansial untuk penelitiannya sejak saat itu, termasuk sejumlah $ 10 juta untuk uji klinis Fase I.
Antara itu dan donor swasta lainnya, Lab Faustman telah mengumpulkan lebih dari $ 22 juta selama bertahun-tahun dan terus secara aktif menggalang dana.
Memulai dengan vaksin BCG
Vaksin BCG yang menjadi fokus penelitian diabetes Faustman telah ada selama lebih dari 100 tahun, terutama dikenal karena kemampuannya melindungi manusia dari tuberkulosis.
Awalnya, menggunakan BCG untuk mengobati T1D dilakukan dengan harapan akan menghentikan sistem kekebalan dari menghancurkan sel beta penghasil insulin yang berharga.
Namun di awal tahun 2000-an, Faustman mengarahkan pandangannya pada penggunaan BCG untuk meningkatkan kadar hormon yang dikenal sebagai TNF. Sudah diketahui dengan baik bahwa orang dengan penyakit autoimun kekurangan TNF. Dengan meningkatkan TNF, Faustman bertujuan untuk menghilangkan sel-T yang membunuh sel-sel beta dan meningkatkan jumlah sel-sel pengatur-T, yang kemudian akan membantu pankreas memproduksi sel-sel beta baru.
Pada awalnya, Faustman mencoba mencari produsen farmasi untuk mendiskusikan pembuatan sumber baru TNF, tetapi mereka menganggapnya terlalu mahal, hanya berlangsung beberapa menit setelah diberikan dalam tubuh manusia, dan berpotensi mematikan jika Anda menerima terlalu banyak.
“Vaksin BCG, di sisi lain, adalah obat sederhana yang digunakan untuk vaksin di seluruh dunia, jadi mengapa kita mencoba membuat ulang ini?” Faustman bertanya.
Uji coba Fase I Faustman
Dalam uji coba tikus, vaksin BCG efektif pada tikus diabetes yang hampir mati, jadi Faustman melanggar norma dalam penelitian diabetes dan memilih orang dengan diabetes jangka panjang untuk berpartisipasi dalam uji coba Tahap I miliknya yang dimulai pada 2007.
“Saat itu, kami khawatir tidak memiliki anggaran untuk merekrut pasien baru,” kata Faustman.
Pada akhirnya mereka dapat menggunakan vaksin BCG untuk mengobati T1D pada 9 peserta - semuanya telah hidup dengan penyakit tersebut selama 15 hingga 20 tahun. Hasil awal tidak memuaskan.
Pada minggu ke 22, tidak ada perubahan pada hasil A1C atau produksi insulin. Faustman memang menemukan perubahan kecil pada biomarker, seperti sel T-regulator dan sel C-peptida. Terlepas dari itu, dia mengatakan temuan ini tidak akan terasa seperti kemenangan besar bagi mereka yang hidup dengan beban sehari-hari dari T1D.
Sekitar waktu yang sama, penelitian menggunakan vaksin BCG pada pasien multiple sclerosis onset baru diterbitkan, dan itu sangat mengesankan.
“Data tersebut menunjukkan bahwa BCG mencegah kekambuhan, menunjukkan dalam pemindaian MRI bahwa lesi [di otak] tidak berkembang, dan beberapa bahkan berbalik,” kenang Faustman. “Dan temuan ini terjadi setelah tahun kedua dan ketiga memulai pengobatan dengan BCG. BCG menghentikan penyakit dan menghasilkan pemulihan otak. "
Penelitian ini membuat Faustman membuka kembali studi BCG miliknya, yang ditutup setelah uji coba 22 minggu yang direncanakan selesai.
“Kami melihat data kami dan berpikir, 'Mengapa kami berpikir kami akan melihat data yang bermakna secara klinis dalam 22 minggu?' Kami menyadari bahwa kami perlu membuka kembali studi itu dan melihat hasil jangka panjang.”
Benar saja, ketika mereka membawa kembali setiap peserta tiga sampai empat tahun setelah vaksinasi BCG, mereka menemukan perubahan penting.
"Kami mulai dengan melihat A1C mereka," jelas Faustman, "dan itu bukan temuan halus."
Tiga tahun setelah menerima BCG, setiap peserta mengalami penurunan A1C sebesar 10 hingga 18 persen, dan kebutuhan insulin mereka telah menurun setidaknya sepertiga.
Dia mengatakan banyak orang mempertanyakan pilihannya untuk memasukkan pasien jangka panjang daripada yang baru didiagnosis. Tanggapannya: “Ada keyakinan bahwa sekali Anda terkena penyakit, dan mengidapnya selama bertahun-tahun, sudah terlambat. Tapi bukankah itu yang diinginkan publik: Perawatan untuk orang yang telah menderita diabetes selama bertahun-tahun? ”
Poin kritik lainnya adalah ukuran sampel hanya sembilan pasien. “Ketika Anda melihat sebuah penelitian kecil dengan signifikansi statistik yang sangat besar, itu berarti bahwa semua orang menanggapi pengobatan tersebut,” katanya.
Juga, Faustman dan timnya menunggu satu tahun untuk mempublikasikan hasil uji coba Tahap I mereka, dan kemudian melakukan tindak lanjut lima tahun yang lebih komprehensif, diterbitkan pada tahun 2018. Dia mengatakan mereka “menolak menerbitkan temuan sampai kami dapat lebih memahami apa yang menyebabkan koreksi stabil dan jangka panjang dalam kadar gula darah dan sepertiga penurunan kebutuhan insulin. "
Menjelajahi hasilnya sendiri
“Kami telah mengamati secara dekat apa yang dilakukan pankreas dengan memberikan glukagon dan mengambil darah. Hanya ada sedikit gangguan dalam sekresi insulin. Jumlah sekecil ini tidak dapat menjelaskan penurunan A1C dari 8,5 menjadi 7,0 persen, ”jelas Faustman.
“Apakah itu perubahan resistensi insulin?” kenang Faustman tentang tebakan spekulatif mereka berikutnya.
Suatu hal yang mahal untuk diuji, mereka mengirim serum pasien ke Metabolon, laboratorium unik yang menganalisis biokimia, genetika, dan banyak lagi.
Hasilnya: tidak ada perubahan signifikan pada resistensi insulin ketika dievaluasi untuk metabolit yang konsisten dengan perubahan metabolik ini.
Namun, yang mereka temukan adalah peningkatan besar dalam "metabolisme purin". Purin adalah asam urat yang terakumulasi di dalam darah - tetapi mengapa BCG mempengaruhi ini?
“Saat kami melihat lebih dalam untuk memahami hal ini, kami menjadi sangat sadar bahwa pada awal, [penderita diabetes] memiliki efek metabolik yang belum pernah dijelaskan sebelumnya,” jelas Faustman. "Orang dengan diabetes tipe 1 menggunakan lebih banyak fosforilasi oksidatif daripada glikolisis untuk energi."
Fosforilasi oksidatif tidak menggunakan gula sebagai bahan bakar dibandingkan dengan glikolisis, yang menggunakan ton.
“Ini adalah cacat pada sel darah putih,” jelas Faustman. “Kami melihat sistem limfoid pada peserta sebelum mereka memulai BCG dan mereka tidak menggunakan banyak gula untuk energi. Kemudian kami menjaga BCG dan glukosa sekarang menjadi sumber energi utama mereka. Pengobatan BCG mengubah metabolisme limfoid menjadi pengatur kadar gula darah. "
Mengingat bahwa BCG sebenarnya adalah jenis tuberkulosis yang hidup tetapi melemah, diketahui bahwa ketika Anda mengembangkan tuberkulosis, ia mengubah metabolisme energi dengan cara yang persis sama.
“Hasil terbaik kami adalah outlier,” kata Faustman dari para peserta. “A1C-nya berada di 5,5 persen, dia kadang-kadang bisa menghentikan insulinnya seluruhnya selama beberapa bulan. Kemudian dia mungkin melihat gula darahnya mulai naik lagi dan dia kembali dengan sedikit insulin. "
Faustman menambahkan, anehnya, ketika kadar gula darahnya mulai naik, dia tidak memproduksi keton.
“Kami memantau keton di semua peserta kami. Kami pikir alasan dia tidak mengalami ketoasidosis adalah karena jalur yang mengarah pada penggunaan fosforilasi oksidatif dimulai tepat setelah produksi keton. "
Jika BCG mencegah proses fosforilasi oksidatif sebagai sumber energi utama, keton juga tidak akan terjadi.
“Kami menyadari pada tingkat sistemik bahwa kami mampu mengubah metabolisme gula. Peserta juga mengalami lebih sedikit gula darah rendah karena dosis insulin mereka telah menurun drastis. "
Faustman menambahkan bahwa meskipun mereka tahu BCG dapat mengurangi tingkat A1C seseorang sebesar 10 hingga 18 persen, mereka belum mencoba pengobatan pada kasus yang lebih ekstrem dengan A1C di atas 10 persen.
“Ini adalah penyakit individual.Mungkinkah hasil perawatan ini berarti beberapa orang akhirnya hanya menggunakan insulin basal sementara yang lain mungkin memilih untuk hanya menggunakan insulin untuk makan? Kami belum tahu, "katanya.
Tahap II: Penelitian Faustman hari ini
Hari ini, Faustman dan timnya terus mengikuti pasien yang telah terlibat dalam beberapa uji coba BCG di laboratorium, termasuk 150 pasien dalam uji klinis fase II tersamar ganda yang dimulai pada tahun 2015. Perkiraan tanggal penyelesaian untuk penelitian tersebut di Situs ClinicTrials.gov adalah Juli 2023, garis waktu yang sangat panjang.
“Kami sedang membangun kumpulan data yang besar dan terkontrol dengan baik,” jelas Faustman. “Menunggu persetujuan dari FDA, kami berharap tahun ini untuk memulai uji coba pediatrik multi-institusi.”
Sampai saat ini, dia mengatakan lebih dari 236 pasien telah terlibat dalam uji coba BCG baik yang telah diselesaikan atau terdaftar dan 143 telah dirawat dengan BCG.
Orang-orang yang skeptis percaya bahwa Faustman mungkin sedang menunda-nunda penyelesaian uji coba putaran berikutnya. Dan mengingat pernyataan bersama JDRF dan ADA yang mendesak kehati-hatian dalam menafsirkan hasil Tahap I-nya, beberapa percaya bahwa berdiri dan mendukung Faustman dapat menimbulkan konflik kepentingan bagi pakar lain dalam komunitas yang penelitiannya didanai dan didukung oleh JDRF.
Tapi siapa yang tahu? Penolakan ini pada akhirnya dapat membantunya mendapatkan lebih banyak dukungan dari komunitas penelitian, tidak berbeda dengan apa yang terjadi dengan karya revolusioner Dr. Bernard Fisher yang menantang norma dalam pengobatan kanker payudara.
BCG semakin populer dalam penelitian lain
Sementara itu, penggunaan vaksin BCG untuk mengobati kondisi lain semakin populer dengan pesat.
“Salah satu tantangan terbesar kami bukan hanya karena kami harus banyak belajar tentang diabetes tipe 1, kami harus banyak belajar tentang BCG,” jelas Faustman.
“Sebagai bagian dari koalisi global para peneliti BCG, kami telah mengubah pemahaman kami secara mendasar tentang bagaimana BCG berinteraksi dengan sistem kekebalan, berapa lama untuk bekerja, dan berapa lama itu bertahan,” katanya.
“Saya mendapat telepon setidaknya sebulan sekali dari seseorang yang menangani fibromyalgia, alergi, autoimunitas, Alzheimer, dan kondisi lain yang mungkin mendapat manfaat dari BCG. Ada minat global, terutama di Eropa dan Australia. Bahkan ada beberapa kumpulan data yang sangat menarik yang menunjukkan bahwa jenis BCG yang tepat, pada waktu dan urutan yang tepat, dapat menunda permulaan dan kemungkinan mencegah diabetes tipe 1. "
Ada juga 22 uji coba global yang menggunakan BCG untuk mencegah atau mengurangi dampak COVID-19. Faustman merinci penelitian BCG dan COVID-19 dalam karyanya sendiri, mencatat bahwa beberapa penelitian menunjukkan ada lebih sedikit kasus COVID di daerah di mana vaksin BCG diterapkan secara universal. Dr. Faustman adalah salah satu peneliti utama dalam uji coba BCG / COVID-19 multi-pusat.
Tentu saja, ketika popularitas BCG meningkat dan datanya terus berkembang, Faustman telah menemukan sekutu baru dan menarik, seperti perusahaan asuransi kesehatan dan pengusaha besar, yang memahami nilai intervensi murah dengan dosis terbatas.
“Saya jauh lebih populer sekarang. Saya punya banyak teman baru! " dia mencatat dengan geli mengingat kesalahan yang dia lakukan selama bertahun-tahun.
“Ada minat dari farmasi besar juga, hanya saja tidak begitu banyak pada BCG,” kata Faustman. “Mereka tahu kami telah mengidentifikasi jalur baru dan mulai memikirkan cara baru untuk menyerangnya. Akan menarik untuk melihat apa yang mereka hasilkan. "
Adapun peserta uji coba, mereka tidak pernah melewatkan janji.
“Saya memiliki peserta yang menyewa RV di Montana dan mengemudi ke Boston supaya mereka tidak perlu khawatir COVID-19 mengganggu janji mereka,” kata Faustman dengan rasa terima kasih. “Semua peserta kami sangat terdidik tentang penyakit mereka dan bersyukur bisa terlibat. Ini adalah hak istimewa yang nyata bagi staf perawat kami. "
Minat dari orang lain dengan T1D terus tumbuh juga.
Faustman memiliki daftar tunggu pasien yang panjang yang ingin mendaftar pada penelitian berikutnya - seandainya sesederhana itu.
“Semua orang harus mendaftar. Anda akan mendapatkan buletin setahun sekali dengan pembaruan, dan diberi tahu tentang peluang uji coba yang akan datang. Namun uji coba kami sangat sempit dengan detail spesifik tentang berapa lama Anda hidup dengan tipe 1 dan faktor lain yang berarti tidak sembarang orang dapat berpartisipasi, "jelasnya.
Orang dengan T1D dapat mengirim email ke [email protected] untuk mendaftar dan mendapatkan info terbaru tentang pekerjaan Faustman.
Adapun para kritikus, Faustman berniat untuk terus mengabaikan mereka.
“Penemuan selalu merupakan proses yang mengganggu,” kata Faustman. "Saya di sini bukan untuk memastikan apa yang ingin dilihat orang."
