Pil baru yang diminum sekali sehari bisa menjadi yang pertama dari jenisnya untuk mengobati diabetes tipe 1 (T1D).
Saat ini sedang dikembangkan oleh perusahaan farmasi vTv Therapeutics yang berbasis di Carolina Utara, obat masa depan ini disebut TTP399. Itu adalah nama tahap investigasi yang pada akhirnya akan diganti dengan nama merek yang lebih keren.
Jika berhasil dipasarkan, vTv menyarankan bahwa pil harian ini, yang dikonsumsi bersamaan dengan insulin, dapat berarti kadar A1C yang lebih rendah, lebih banyak waktu glukosa dalam kisaran (TIR) tanpa risiko peningkatan hipo atau hiperglikemia (gula darah tinggi atau rendah yang berbahaya), penurunan insulin kebutuhan, dan tidak ada efek samping yang sering menyertai obat tambahan yang menjanjikan gula darah yang lebih baik.
Sampai saat ini, tidak ada perawatan oral seperti ini untuk T1D. Hanya ada obat diabetes tipe 2 (T2D) serupa, yang sering digunakan oleh orang dengan T1D "off-label" (artinya tidak disetujui oleh Food and Drug Administration).
“Ini akan membuat sejarah,” kata Dr. John Buse, direktur Pusat Diabetes dan Institut Ilmu Translasional dan Klinis di Universitas Carolina Utara (UNC) di Sekolah Kedokteran Chapel Hill.
"Yang paling signifikan adalah ini yang pertama yang dapat disetujui di Amerika Serikat untuk diabetes tipe 1, dan tidak memiliki jenis penyakit Achilles heel yang sering kita lihat dengan perawatan lain yang digunakan bersama insulin," katanya.
Apa itu TTP399?
Senyawa molekul kecil ini adalah penggerak glukokinase selektif hati (GKA), yang berarti ia menargetkan hati dan pada dasarnya membantu meningkatkan penginderaan dan respons glukosa alami tubuh.
Bekerja di dalam hati, TTP399 memungkinkan pemrosesan glukosa menjadi energi yang lebih efisien sehingga gula darah tidak naik sedramatis yang seharusnya. (Kadar glukosa darah melonjak setelah makan, terutama setelah makan karbohidrat.)
Senyawa GKA telah menjadi bidang minat dalam pengembangan obat diabetes sejak tahun 1990-an, terutama untuk T2D, tetapi sering menyebabkan efek samping pada manusia, dan karenanya belum berhasil untuk pengobatan baru seperti yang diharapkan.
Ini adalah fokus pertama pada T1D.
Riset yang menjanjikan
Peneliti klinis menepati janji yang ditawarkan TTP399 untuk pengobatan T1D.
Pada bulan Juni 2019, vTv menerbitkan hasil dari bagian pertama dari uji coba fase II dua cabang yang dijuluki uji coba Simplici-T1.
Studi multisenter "pelajari dan konfirmasi" ini melibatkan 20 peserta pada pompa insulin dan CGMs di leg pertama, menunjukkan penurunan A1C keseluruhan sebesar 0,6 persen setelah 12 minggu menggunakan obat, serta penurunan penggunaan insulin, tanpa hipo atau insiden ketoasidosis diabetikum (DKA).
Tahap kedua diikuti dengan hasil yang dirilis pada awal 2020, termasuk 85 peserta dengan T1D menggunakan CGM dengan pompa insulin dan terapi MDI (injeksi multi-harian) untuk memperluas partisipasi studi.
Hasil penelitian menunjukkan peningkatan A1C sangat mirip dengan leg pertama, dengan analisis sekunder menghilangkan kemungkinan bahwa insulin ekstra bertanggung jawab atas peningkatan A1C. Secara keseluruhan, penurunan A1C adalah 0,21 persen untuk mereka yang menggunakan TTP399.
Buse, yang memimpin penelitian, mencatat bahwa penting dalam setiap uji klinis untuk pengobatan tambahan terapi insulin yang Anda perhitungkan dengan cermat setiap perubahan insulin yang dibuat selama uji coba. Itu terjadi di sini dan memberikan hasil positif yang sama, katanya.
Dr John Buse
Dua pertiga dari peserta penelitian melihat penurunan A1C serta penurunan jumlah insulin yang mereka butuhkan, katanya - termasuk penurunan 11 persen dalam berapa banyak insulin yang digunakan untuk dosis waktu makan.
Yang juga mengesankan adalah bagaimana TIR meningkat sekitar 2 jam setiap hari bagi mereka yang menggunakan TTP399 selama masa percobaan.
"Ini memberi tahu saya bahwa setidaknya untuk beberapa subset pasien, obat ini melakukan apa yang kami inginkan," kata Buse, menambahkan bahwa sejauh ini tidak jelas apakah semakin sedikit hipo merupakan hasil dari penurunan dosis insulin.
“Tapi sekali lagi, kami melihat bahwa hasil ini bukan kebetulan, karena terus terjadi dalam uji coba,” katanya.
Sampai saat ini, 12 uji klinis telah memeriksa senyawa ini, termasuk studi 6 bulan di mana peserta dengan T2D melihat penurunan A1C yang berkelanjutan dan bermakna serta tidak ada hipoglikemia atau DKA.
Buse mengatakan dia percaya salah satu aspek yang paling mengubah permainan dari TTP399 adalah tidak ada efek samping tradisional, seperti kolesterol tinggi atau mual - umum dalam penelitian sebelumnya tentang molekul GKA untuk T2D, dan sering terlihat dengan obat tambahan yang digunakan bersama insulin.
"Saya sangat antusias tentang ini sebagai terapi tambahan untuk diabetes tipe 1 untuk digunakan dengan insulin, dan dapat memiliki dampak yang substansial," terutama bagi pasien yang kesulitan dengan dosis insulin yang tepat, kata Buse.
"Seekor lalat dalam salep, satu-satunya hal yang membuat saya berhenti sejenak dalam keseluruhan cerita ini, adalah bahwa kita masih membicarakan beberapa pasien saat ini," dia memperingatkan.
“Kami pasti membutuhkan uji coba yang lebih besar dengan lebih banyak orang, dan lebih banyak situs di luar UNC. Nanti kita akan tahu dengan lebih pasti apa saja manfaatnya, ”ucapnya.
20 tahun dalam pembuatan
Menariknya, konsep TTP399 muncul kira-kira 20 tahun yang lalu - tepat setelah vTv pertama kali didirikan pada tahun 2000 sebagai TransTech Pharma, menggunakan teknologi berpemilik untuk mengembangkan senyawa molekul kecil.
Pada saat itu, raksasa farmasi Novo Nordisk, salah satu dari "tiga besar" pembuat insulin di seluruh dunia, tertarik pada molekul kecil yang menargetkan GKA di hati tetapi bukan pankreas.
Kemudian-TransTech menggunakan teknologinya untuk menemukan molekul kecil ini dan bekerja dengan Novo selama beberapa tahun.
Tetapi lebih dari satu dekade yang lalu, Novo menjauh dari molekul kecil dan meninggalkan penelitian ini; vTv harus menyimpan senyawa TTP399 yang ditemukannya, dan melanjutkan penelitiannya sendiri.
“Kami telah mengubah ide dengan obat ini hingga mengujinya pada tipe 2 dan sekarang berfokus pada tipe 1,” kata CEO vTv Steve Holcombe.
Seorang juara dari Spanyol
Pemimpin penelitian TTP399 ini adalah Dr. Carmen Valcarce, wakil presiden eksekutif dan kepala petugas ilmiah vTv, yang telah terlibat dengan pengobatan ini sejak awal.
Seorang penemu dengan namanya melekat pada banyak paten selama bertahun-tahun, Valcarce telah bekerja di Novo Nordisk di luar negeri sebagai pimpinan proyek GKA sebelum meninggalkan Spanyol pada tahun 2007 untuk bergabung dengan vTv di Amerika Serikat dan melanjutkan penelitiannya pada senyawa khusus ini.
“Sungguh luar biasa melihat idenya tumbuh dari bawah ke atas, menyeberangi laut dari Spanyol bersama suami dan putranya untuk menjadi warga negara AS dan menjadi bagian dari tim kami dalam memajukan hal ini,” kata Holcombe. “Dia sekarang adalah salah satu ahli di sini di AS dari sudut pandang klinis dan ilmiah, dan sangat menyukai hal ini.”
Sebagai perusahaan kecil kira-kira satu jam di sebelah barat North Carolina Research Triangle yang bergengsi yang ditambatkan oleh universitas riset besar, vTv memiliki sekitar dua lusin karyawan dan berfokus pada TTP399 serta tujuh atau delapan molekul kecil lainnya dalam tahap uji klinis awal hingga menengah.
“Ini adalah kuda utama kami saat ini, dan di mana sebagian besar investor kami tertarik,” kata Holcombe. “Kami pikir kami berada dalam posisi yang unik, dan kami akan terus mendorongnya ke depan.”
Membawa pil ke pasar
Holcombe mengatakan mereka berharap mendapatkan persetujuan FDA pada akhir tahun 2020 untuk memulai uji coba fase III dengan lebih banyak peserta dan situs, dan mulai menyelesaikan pelabelan produk.
Beberapa dari garis waktu itu mungkin bergantung pada penundaan COVID-19 dalam dapat melakukan uji coba penelitian klinis, terutama dengan pengambilan darah dan pemberian dosis obat yang dilakukan secara langsung.
Dengan mengingat semua itu, mungkin perlu setidaknya satu atau dua tahun lagi sebelum uji klinis tahap akhir terbentuk untuk mulai bergerak ke arah komersialisasi.
Holcombe menunjukkan bahwa vTv adalah perusahaan dalam tahap klinis, yang berarti mereka kemungkinan besar akan bekerja untuk menemukan mitra yang nantinya tertarik untuk mendapatkan obat atau melisensikannya untuk dijual. (Hal ini biasa terjadi dan sering terjadi di farmasi.)
Itu berarti begitu TTP399 bergerak melalui penyelesaian penelitian klinis dan evaluasi FDA, kemungkinan besar akan diluncurkan dan dijual oleh perusahaan farmasi lain - bahkan mungkin pembuat insulin Novo, yang sudah ada pada awalnya.
“Kami telah berbicara dengan beberapa perusahaan farmasi besar yang mengatakan bahwa setelah kami memiliki lebih banyak data untuk ditampilkan, mereka mungkin tertarik. Orang-orang itu tertarik karena mereka ingin bisa memasukkan ini ke dalam kantong obat dan menawarkannya bersama dengan barang lain yang mereka jual, "kata Holcombe.
Sebagai orang yang hidup dengan T1D selama belasan tahun, kami ingin sekali memasukkan pil sekali sehari yang mudah dan efektif ke dalam kantong obat kami juga.
